Повесть начинается с описания бродячего пса по кличке Шарик, который мерзнет в московской подворотне. Разгневанный повар плеснул на него кипятком и теперь пес страдает от боли. Достаточно иронично описано мнение собаки о московском быте и слоях общества. Богатый господин подкармливает его дешевой колбасой, и пес следует за ним. В квартире профессора за Шариком ухаживают и лечат от болезней.

В доме появляются разные люди, и все они желают омоложения. За обедом профессор говорит о культуре еды и советует отложить газеты до вечера, ведь они нарушают обменные процессы. Затем говорят и о будущем Шарика. Ему покупают дорогой ошейник и кормят лакомствами. Зина хочет ударить пса за шалости, по Преображенский категорически против этого. Внезапно Шарика запирают в ванной комнате лишив еды, а затем делают наркоз. Борменталь вместе с профессором делают операцию собаке и пересаживают ей человеческие органы. Докторам кажется, что этот пес, как и предыдущие не выживет после таких манипуляций. В своем дневнике наблюдений Борменталь пишет о состоянии собаки: выпадает шерсть, изменяется форма черепа и лай напоминает человеческий голос. Он понимает, что пересадка гипофиза влечет за собой очеловечивание. Медики всеми силами стараются привить Шарику все необходимые навыки и научить элементарному. Вскоре виден прогресс, и бывший бродячий пес выбирает себе человеческое имя – Полиграф Полиграфивич Шариков. Единственное, что осталось у него от собаки, так это любовь к котам. Однажды он погнался за котом и устроил потоп. Борментать пытается научить его манерам, но все безуспешно. Борменталь предлагает отравить Шарикова, но профессор против. Он понимает, что эксперимент провалился. Из-за того, что органы были изъяты у бывшего алкоголика и преступника, Полиграф повторяет его поведение. Вскоре Шариков приводит в дом невесту, и она узнает правду о нем. Будучи разоблаченным бывший пес угрожает девушке. Борменталь вынужден взять ее под свою защиту.

В это время профессора навещает его старый пациент. Из его слов, Преображенский узнает о доносе на его имя от Шарикова. Полиграф утверждает, что профессор вместе с Борменталем угрожают ему и хранят запрещенное оружие. Теперь Шарикову предлагают побыстрее покинуть дом, но он сопротивляется, а затем достает пистолет. Благодаря медикам, которые скрутили его, никто не пострадал. Вскоре появляются сотрудники милиции, которые обвиняют профессора в убийстве, и Преображенский рассказывают всю правду о своем эксперименте.

После этого псу Шарику сделали еще одну операцию и вернули собачий гипофиз. Теперь он живет в квартире профессора и наслаждается жизнью.