Действие романа разворачивается в алжирском городе Оране. Рассказ ведется от имени доктора Бернара Риэ, который руководит противочумными мероприятиями.

Чума приходит в город внезапно. Все начинается с того, что на улицах появляться дохлые крысы. Жители Оране не придают происходящему особого значения, только доктор Бернар Риэ осознает масштаб трагедии. Немедля он собирает единомышленников и организовывает дружины, чтобы противостоять катастрофе. Теперь люди собирают предвестников беды тысячами по всему городу.

В первый же день, не догадываясь о катастрофе, доктор Риэ отправляет свою жену в горный санаторий и к нему на время переезжает мать. Вскоре от чумы умирает первый человек – привратник доктора. Люди не понимают, что происходит. А тем временем количество жертв значительно увеличивается. Доктор Риэ заказывает специальную сыворотку, которая оказывает положительное влияние на здоровье людей, но ее не хватает на всех. Руководство города понимает, что нужно срочно закрывать город на карантин.

Как-то раз давний пациент доктора Гран вызывает его к себе. Оказывается, его сосед по фамилии Коттар хотел укоротить себе жизнь. Какими были причины этого поступка Гран не знает, однако со временем он замечает странное поведение соседа и обращает на это внимание доктора. Коттар, несмотря на прежнюю отчужденность, начинает мило общаться с людьми и завоевывает любовь окружающих. Такие перемены вызывают подозрение у доктора Риэ.

Сам же служащий мэрии Гран – худощавый пожилой человек, который с трудом находит слова, чтобы ясно выразить свои мысли. Чуть позже становится известно о том, что на протяжении многих лет он пишет книгу. Желая сочинить настоящий шедевр, Гран все это время отшлифовывает первую фразу.

Еще в самом начале эпидемии доктор знакомится с французским журналистом Раймоном Рамбером и спортивным человеком с пристальным взглядом Жан Тарру. Последний с первых дней пребывания в Оране ведет записную книжку, где указывает все свои наблюдения. Впоследствии он входит в круг близких друзей доктора, и они вместе организовывают бригады для борьбы с чумой.

С первого дня, когда приняли карантин, горожане чувствуют себя как в тюрьме. Теперь им запрещено покидать город, писать письма и даже купаться в море. Постепенно заканчиваться продукты питания и этим пользуются люди вроде Коттара. Теперь разрыв между людьми разного уровня достатка значительно возрастает. Богатые горожане, в отличии от бедных, могут позволить себе приобрести за сумасшедшие деньги продовольствие, а также шиковать в ресторанах и развлекаться. Никто не понимает, когда закончитсявесь этот ужас и сколько еще ему осталось жить.

Французский журналист чувствует себя чужим в Алжире и намеревается уехать к жене. Сначала он пробует покинуть страну официально, а затем просит помощи у контрабандистов. Тем временем доктор днями и ночами трудится, чтобы помочь больным. Теперь у Рамбера появляется возможность уехать из города, но он отказывается и присоединяется к санитарным дружинам.

Количество смертей не уменьшается, и в это время Коттар сколачивает приличное состояние и может быть спокойным насчет полиции и суда. Тем временем люди, которые возвращаются из карантинных учреждений, жгут свои дома, чтобы прекратить эпидемию. Мародеры не теряют времени и выносят вещи из горящих жилищ.

В начале эпидемии соблюдались все погребальные обряды. Однако теперь, когда катастрофа приобрела такой размах, тела умерших просто бросают в ров, так как на кладбище уже нет места. Усопших даже вывозят за город и сжигают их.

Спустя полгода с начала эпидемии доктор Кастель создает специальную сыворотку, которую решают испробовать на тяжелобольном сыне Отона. К сожалению, мальчик умирает.

Наступает зима, и некоторые жители города выздоравливают от болезни. Потихоньку эпидемия спадает, но горожане не могут поверить своему счастью. Неожиданно от болезни умирает Тарру.

В одно февральское утро город был объявлен освобожденным от карантина, и жители празднуют окончание эпидемии.

Вскоре доктор Риэ по пути к Грану видит Коттара стреляющим по прохожим. Полиция с трудом задерживает его. Тем временем служащий в мэрии вновь берется за написание книги. Доктор Риэ узнает о смерти своей жены. Герой слышит радостные крики, но понимает, что эта радость в любой момент может превратиться в катастрофу.